Hedefe Yönelik Alfa Tedavisi Fiziksel Prensiplerden Klinik Uygulamaya

İÇİNDEKİLER

BÖLÜM 1

ALFA PARÇACIKLARININ FIZIKSEL VE BIYOLOJIK

TEMELLERI

1.1. Alfa Bozunmasının Fiziği: Kuantum

Mekaniksel ve Enerjetik Temeller

1.1.1. Kütle-Enerji İlişkisi ve Bağlanma Enerjisi

1.1.2. Enerji Spektrumu ve Kinetik Enerji Dağılımı

1.1.3. Kuantum Tünelleme Mekanizması

1.2. Madde ile Etkileşim: Yüksek LET Radyasyonu,

İyonizasyon Yoğunluğu ve Bragg Tepesi Fenomeni

1.2.1. Yüksek Doğrusal Enerji Transferi (LET)

1.2.2. İyonizasyon Yoğunluğu ve Spesifik İyonizasyon

1.2.3. Bragg Tepesi (Bragg Peak) Fenomeni

1.2.4. Oksijen ve Hücre Döngüsünden Bağımsız Etki

1.3. Radyobiyolojik Mekanizmalar: Kompleks DNA Çift Zincir Kırıkları ve Onarım Mekanizmalarının İflası

1.3.1. Doğrudan Etki ve İyonizasyon Yoğunluğu

1.3.2. Tek Zincir Kırılmaları (SSB) ve Çift Zincir Kırılmaları (DSB

1.3.3. Hasarın Onarılamaz Doğası ve Onarım Mekanizmalarının İflası

1.3.4. Hücre Döngüsü Bağımsızlığı

1.4. Oksijen ve Hücre Döngüsü: Hipoksi Direncinin Kırılması ve OER (Oksijen Etkisi Oranı)

1.4.1. Oksijen Etkisi ve OER Kavramı

1.4.2. Hipoksi Direncinin Kırılması

1.4.3. Hücre Döngüsü Bağımsızlığı

1.4.4. Klinik Perspektif: Radyo-Dirençli Vakaların Yönetimi

1.5. Geri Tepme Efekti (Recoil): Fiziksel Kökeni, Şelatör Kopmaları ve Kız Ürünlerin Kinetiği

1.5.1. Fiziksel Köken ve Enerji Dağılımı

1.5.2. Kimyasal Bağların Kopma Mekanizması

1.5.3. Kız Ürünlerin Kinetiği ve Translokasyon

1.5.4. Klinik Riskler ve Toksisite Yönetimi

BÖLÜM 2

RADYOFARMASI VE İZOTOP ÜRETIM YÖNTEMLERI

2.1. Radyonüklid Üretim Yöntemleri

2.1.1. Aktinyum-225 (225Ac) Üretimi

2.1.2. Astatin-211 (211At) Üretimi

2.1.3. Kurşun-212 (212Pb) ve Bizmut-212 (212Bi) Üretimi

2.1.4. Bizmut-213 (213Bi) Üretimi

2.1.5. Radyum-223 (223Ra) ve Toryum-227 (227Th) Üretimi

2.1.6. Terbiyum-149 (149Tb) Üretimi

2.1.7. Uranyum-230 (230U) ve Toryum-226 (226Th)

2.2. Şelasyon Kimyası: DOTA, Macropa ve Yeni Nesil Alfa-Spesifik Şelatörler

2.2.1. DOTA ve Türevleri: Mevcut Altın Standart

2.2.2. Macropa: Aktinyum İçin Devrimsel Yaklaşım

2.2.3. Kurşun-212 (212Pb) ve TCMC (DOTAM)

2.2.4. Toryum-227 (227Th) ve HOPO Şelatörleri

2.2.5. Diğer Yeni Nesil Şelatörler ve Gelişmeler

2.3. Kalite Kontrol Süreçleri: Radyokimyasal Saflık ve Stabilite Testleri

2.3.1. Radyokimyasal Saflık (RCP) ve Seküler Denge Faktörü

2.3.2. İnce Tabaka Kromatografisi (ITLC) ve Analiz Teknikleri

2.3.3. HPLC Analizi ve Stabilite Testleri

2.3.4. Radyolitik Parçalanma ve Stabilizasyon (Quenching)

2.4. Global Tedarik Zinciri: Aktinyum Darboğazı ve Gelecekteki Üretim Projeksiyonları

2.4.1. Mevcut Arz ve Talep Dengesi

2.4.2. Darboğazı Aşma Stratejileri ve Yeni Üretim Yolları

2.4.3. Uluslararası Ağlar ve Gelecek Vizyonu

BÖLÜM 3

KLINIK UYGULAMALAR I

ÜRO-ONKOLOJI

3.1. Metastatik Kastrasyona Dirençli Prostat Kanseri

(mCRPC) ve İlk Alfa Tedavileri

3.1.1. Radyum-223: Kemik Metastazlarında Standart ve Etki Mekanizması

3.1.2. Beta Direnci ve Aktinyum-225 ile Kurtarma Tedavisi

3.2. 225Ac-PSMA Protokolleri: Doz Belirleme, Siklus Aralıkları ve Hasta Seçimi

3.2.1. Doz Belirleme Stratejileri ve Doz Bulma Çalışmaları

3.2.2. Siklus Planlaması ve Uygulama Aralığı

3.2.3. Hasta Seçim Kriterleri1

3.2.4. Kullanılan Ligandlar: PSMA-617 ve PSMA-I&T

3.3. Kombinasyon Tedavileri: Alfa Tedavisi, İmmünoterapi ve DNA Tamir İnhibitörlerinin Sinerjisi

3.3.1. Tandem ve Kokteyl Stratejileri (225Ac ve 177Lu Kombinasyonu)

3.3.2. İmmünoterapi ile Sinerji ve Abskopal Etki

3.3.3. PARP İnhibitörleri ve DNA Hasar Yanıtı (DDR)

3.3.4. Yeni Nesil Hormonal Tedavilerle (ARPI) Kombinasyon

3.4. Klinik Yanıtın Değerlendirilmesi ve Takip Parametreleri

3.4.1. Biyokimyasal Yanıt: PSA, ALP ve LDH Dinamikleri

3.4.2. Moleküler ve Morfolojik Görüntüleme:PSMA PET/BT’nin Rolü

3.4.3. Toksisite İzlemi ve Güvenlik Protokolleri

3.4.4. Standart Takip Takvimi

BÖLÜM 4

KLINIK UYGULAMALAR II

NÖROENDOKRIN TÜMÖRLER (NET)

4.1. Nöroendokrin Tümörlerde Alfa-PRRT:

Endikasyonlar ve Hasta Seçimi

4.1.1. Klinik Endikasyonlar

4.1.2. Kontrendikasyonlar

4.1.3. Uygulama Protokolü ve Böbrek Koruma

4.1.4. Tedavi Öncesi Hazırlık

4.2. Klinik Sonuçlar ve Tedavi Etkinliği

4.2.1. 225Ac-DOTATATE ve DOTATOC Klinik Deneyimi

4.2.2. 212Pb-DOTAMTATE (AlphaMedix™)

4.2.3. 213Bi-DOTATOC: İlk Alfa-PRRT Deneyimi

4.2.4. Yaşam Kalitesi ve Semptomatik Kontrol

4.3. Kombinasyon Tedavileri ve Sinerji Yaklaşımları

4.3.1. Radyoduyarlılaştırıcı Ajanlar: Kapesitabin Kombinasyonu

4.3.2. DNA Hasar Yanıtı (DDR) ve PARP İnhibitörleri Sinerjisi

4.3.3. Tandem (Alfa-Beta) ve Ardışık Tedavi Modelleri

4.3.4. Antagonist Peptidler ve Yeni Vektörler

4.4. Yan Etkiler, Toksisite ve Hastalık Takibi

4.4.1. Hematolojik Toksisite

4.4.2. Nefrotoksisite (Böbrek Toksisitesi)

4.4.3. Diğer Klinik Yan Etkiler

4.4.4. Takip ve Yanıt Değerlendirme Protokolü

BÖLÜM 5

KLINIK UYGULAMALAR III

DIĞER TÜMÖRLER

5.1. Beyin Tümörlerinde Lokal Uygulamalar: Glioblastoma Multiforme’de İntratekal TAT

5.1.1. Uygulama Yolu ve Kan-Beyin Bariyeri Faktörü

5.1.2. Substance P ve Nörokinin-1 Reseptör Hedeflemesi

5.1.3. Tenasin Antijeni ve 211At-ch81C6 Uygulaması

5.1.4. Vasküler Hedefleme ve Mikroçevre Modülasyonu

5.2. Hematolojik Maligniteler: Lösemi ve Lenfomalarda Radyoimmünoterapi (RIT) Uygulamaları.......................................51

5.2.1. Akut Miyeloid Lösemi (AML) ve CD33 Hedefleme

5.2.2. CD45 ve Kök Hücre Nakli Hazırlığı

5.2.3. Lenfoma ve CD20/CD22 Hedefleme

5.2.4. Multipl Miyelom ve CD38

5.3. Nadir Tümörler: Metastatik Melanom ve Jinekolojik Kanserlerde Güncel Çalışmalar

5.3.1. Metastatik Melanomda TAT ve MC1R Hedeflemesi

5.3.2. Jinekolojik Kanserler (Over ve Endometrium)

BÖLÜM 6

ALFA TERANOSTIK GÖRÜNTÜLEME VE DOZIMETRI

6.1. Görüntüleme İkizleri (Teranostik Çiftler)

6.1.1. 225Ac/68Ga Stratejisi

6.1.2. 212Pb/203Pb Stratejisi

6.2. Mikro-Dozimetri: Hücresel Düzeyde Soğurulan Dozun Hesaplanması ve MIRD Modelleri

6.2.1. Makroskobik ve Mikroskobik Dozimetri Ayrımı

6.2.2. Temel Mikro-Dozimetrik Parametreler: z ve y

6.2.3. MIRD Modellerinin Mikro-Dozimetriye Adaptasyonu

6.2.4. Hesaplama Yöntemleri ve Klinik Önemi

6.3. SPECT ve PET Görüntüleme Zorlukları

6.3.1. SPECT Görüntüleme ve Düşük Gama Bolluğu

6.3.2. PET Görüntüleme ve Alfa-PET Konsepti

6.3.3. Geri Tepme (Recoil) Etkisi ve Görüntü Doğruluğu

6.3.4. Teknik Gereksinimler ve Kantifikasyon

BÖLÜM 7

TOKSISITE YÖNETIMI VE RADYASYON GÜVENLIĞI

7.1. Kritik Organ Toksisiteleri

7.1.1. Kserostomi (Tükürük Bezi Hasarı)

7.1.2. Nefrotoksisite

7.2. Yan Etki Azaltma Stratejileri

7.2.1. Amino Asit İnfüzyonu ve Böbrek Koruması

7.2.2. Hidrasyon (Sıvı Desteği)

7.2.3. Soğuk Uygulama ve Tükürük Bezi Koruması

7.2.4. Diğer Toksisite Azaltma Stratejileri

7.3. Personel ve Hasta Güvenliği: Alfa Yayıcıların Zırhlanması, Kontaminasyon Kontrolü ve Atık Yönetimi

7.3.1. Zırhlama Stratejileri ve Radyasyonun Doğası

7.3.2. Kontaminasyon Kontrolü ve Kişisel Korunma

7.3.3. Atık Yönetimi ve Uzun Ömürlü Safsızlıklar

7.3.4. Hasta Güvenliği ve Taburculuk Talimatları

BÖLÜM 8

GELECEK VIZYONU VE TARTIŞMALAR

8.1. Yeni Nesil Hedefleme Molekülleri

8.1.1. Nanobadiler (Tek Domenli Antikorlar)

8.1.2. Aptamerler

8.1.3. Küçük Moleküller

8.2. Yapay Zeka Entegrasyonu: Tedavi Yanıtının Öngörülmesinde Radyomiks

8.2.1. Radyomiks ve Tümör Heterojenliği

8.2.2. Makine Öğrenmesi ve Karar Destek Sistemleri

8.2.3. Klinik Çalışma Tasarımı ve Bireyselleştirme

8.3. Klinik Onay Süreçleri: Faz Çalışmaları, Regülasyonlar ve TAT’ın Onkoloji Kılavuzlarına Girişi

8.3.1. Faz Çalışmaları ve Mevcut Durum

8.3.2. Regülasyonlar ve Üretim Standartları

8.3.3. Onkoloji Kılavuzlarına Giriş

KAYNA